Porast raka grla posljednjih godina zabilježen je globalno, a posebno u razvijenim zemljama. U SAD-u i Velikoj Britaniji broj slučajeva raka grla, uključujući orofaringealni karcinom, povećava se za 1,3 posto godišnje kod žena i 2,8 posto kod muškaraca. Glavni uzrok ovog rasta je infekcija humanim papiloma virusom (HPV) koji se najčešće prenosi spolnim putem. Čak 70 posto slučajeva raka orofaringeusa sada se pripisuje HPV-u, posebno kod osoba s više seksualnih partnera i onih koji prakticiraju oralni seks. Ovaj trend je doveo do toga da se u svijetu sve više govori o “epidemiji” raka grla povezanoj s HPV-om.

O povezanosti HPV-a i raka grla intenzivnije se u javnosti počelo govoriti nakon što je 2010. godine poznati glumac Michael Douglas podijelio svoje iskustvo bolesti. Douglas je javno rekao da je njegov rak bio uzrokovan HPV infekcijom koja se može prenijeti seksualnim putem, uključujući oralni seks.

U Hrvatskoj se godišnje dijagnosticira oko 550-600 novih slučajeva raka grla, s tim da je broj oboljelih u porastu kod žena i mlađih osoba. Tradicionalno, najpogođeniji su muškarci stariji od 50 godina, ali sada se bolest sve češće javlja i kod mlađe populacije, o čemu se malo govori zbog stigme.

Više od 80 posto ljudi tijekom života zarazit će se HPV-om, no neće se kod svih razviti maligna bolest. Zašto je tomu tako, nije do kraja jasno.

„Neki ljudi jednostavno imaju osjetljiviji imuni sustav koji može detektirati virus u tijelu dok kod drugih imuni sustav ne prepozna virus i on perzistira dugi niz godina što je glavni preduvjet za nastanak malignosti. Srećom kod velike većine zaraženih osoba imuni sustav će eliminirati infekciju koja može trajati do dvije godine. Međutim, ako infekcija potraje dulje vrijeme, što može biti i po 20 godina (tipično za vrat maternice), može doći do kolapsa produktivnog ciklusa pod do sada još nerazjašnjenim okolnostima. U ovim situacijama dugotrajna infekcija može potaknuti integraciju genoma HPV-a u genom stanice domaćina što dovodi do prekida produktivnog virusnog ciklusa i ne kontrolirane ekspresije virusnih onkoproteina E6 i E7 što u konačnosti rezultira zloćudnom preobrazbom stanica i razvojem HPV-uzrokovanih malignosti“, pojašnjava znanstvenik doc. dr. sc. Vjekoslav Tomaić koji se istraživanjem mehanizma karcinogeneze HPV-a bavi gotovo 25 godina. Tijekom karijere Tomaić je boravio u nekim od najprestižnijih svjetskih laboratorija u Europi i Americi gdje je stekao puno iskustva, a od 2017. godine zaposlen je kao viši znanstveni suradnik na Institutu Ruđer Bošković gdje je pokrenuo i svoju grupu istraživanja.

 

doc. dr. sc. Vjekoslav Tomaić, foto: privatna arhiva 

„Primarno područje interesa istraživanja moje grupe  je bolje razumijevanje molekularnih mehanizama HPV-om uzrokovane karcinogeneze.  HPV inficira različita anatomska područja ljudskog tijela i na njima dovodi do nastanka malignosti.  Cilj nam je shvatiti sličnosti i razlike tih procesa ovisno o anatomskom području.  Ove spoznaje su krucijalne za razvoj ciljanih terapija i otkrivanje novih prediktivnih markera koji bi precizno predvidjeli razvoj bolest od ranih faza.  U ta anatomska područja pripadaju i područja glave i vrata.  Karcinomi pločastog epitela glave i vrata su šesta najčešća zloćudna bolest diljem svijeta. Ove karcinome čine rak usana i usne šupljine, nazofarinksa, orofarinksa, grkljana i hipofarinksa, ali HPV se povezuje i s 40-60 posto karcinoma pločastih stanica orofarinksa te sa samo oko pet posto karcinoma glave i vrata izvan područja orofarinksa. Ostali karcinomi ovog područja nisu uzrokovani HPV-om.  Predominantni tip virusa koji uzrokuje karcinom na ovom području je HPV 16. Mjesta u području koja su osjetljiva na HPV infekciju i zloćudnu preobrazbu kao što su tonzilarne kripte jesu iz razloga da one mogu biti analogne zoni transformacije vrata maternice“, pojašnjava Tomaić te dodaje kako su brojne studije pokazale da su HPV pozitivni karcinomi glave i vrata u porastu u Sjevernoj Americi i Europi, a što se povezuje prije svega s prekomjernom konzumacijom alkohola i pušenjem kao glavnim faktorima rizika.

U svom preglednom radu  „Onkogeneza povezana s HPV-om u tumorima glave i vrata“, koji je objavljen u Liječničkom vjesniku, Tomaić navodi kako je “vrijeme između početne infekcije i razvoja bolesti kod karcinoma glave i vrata znatno kraće nego kod anogenitalnih karcinoma”. Na pitanje zašto odgovara:

„O samom procesu infekcije i nastanka malignosti uzrokovanih HPV-om u području glave i vrata još se ne zna dovoljno i postoji dosta aspekata koji bi se trebali dalje istraživati kako bi se razjasnile ove pojedinosti.  Ima puno čimbenika koji mogu utjecati na razvoj bolesti kod muškaraca i žena, a to je na primjer prisutnost različitih hormona, pa onda kontinuiran mehanički podražaj sluznice i slično, što kod vrata maternice nije slučaj.  Bitna je stvar da do sada, za razliku od karcinoma vrata maternice, kod karcinoma glave i vrata nisu detektirane premaligne lezije.  Kod vrata maternice ove premaligne lezije mogu biti prisutne godinama i u tom periodu regresirati, pa opet progresirati dok u konačnosti ne rezultiraju nastankom karcinoma.  Ovaj proces može trajati dugi niz godina.  S obzirom na to da sličan ili identični proces nije pokazan kod HPV infekcija u područjima glave i vrata, ukazuje nam na drugačiji i uz to i brži proces do nastanka malignosti.“

Spoznaje dok kojih je došao radeći s kolegama na raznim projektima tijekom godina istraživanja pomogle su, kaže, pri rasvjetljavanju staničnih puteva koji su poremećeni tijekom virusne infekcije i karcinogeneze.

„Ovakve spoznaje su vrlo bitne jer doprinose slaganju ‘velikog mozaika’ koji u konačnosti može pomoći u kreiranju ciljanih terapija protiv HPV-uzrokovanih malignosti.  Ovakve ciljane terapije još uvijek fale i trenutno se koriste općeniti klinički pristupi u tretiranju HPV-uzrokovanih malignosti.  Najbolju prevenciju koju imamo su cjepiva koja su sigurna i vrlo učinkovita, ali su samo profilaktična, što znači da nemaju utjecaj kada je bolest već nastupila.

Nadalje, istraživanja koje sam vodio ili još uvijek vodim, su doprinijela i novim spoznajama o promjenama na razini proteina u ljudskim uzorcima glave i vrata u prisustvu HPV-a. Ove spoznaje su bitne jer postoje indicije da su neke od tih promjena specifične za prisutnost HPV-a te bi se mogle u budućnosti koristiti za predviđanje razvoja bolesti ovisno o prisutnosti HPV-a. Treba napomenuti da su potrebna daljnja istraživanja i potvrde kako bi bili sigurni u pouzdanost ovih spoznaja, na što smo fokusirani uz ostala istraživanja“, zaključio je Tomaić.

U Hrvatskoj je prošle godine na poticaj Europske organizacije za rak  (eng. European Cancer Organisation) osnovana Hrvatska inicijativa protiv raka uzrokovanog HPV-om. Okupila je stručnjake iz područja epidemiologije, stručnjake koji se bave prevencijom bolesti i unapređenjem zdravlja djece i mladih, stručnjake iz područja onkologije, istraživače, pacijente i udruge pacijenata.

„Upravo je zahvaljujući inicijativi prepoznata potreba da se o problematici HPV-a progovori šire od konteksta uzročnika raka vrata maternice odnosno kao o problemu koji jednako pogađa oba spola svih dobi, umjesto da se o njemu govori kao o isključivo ženskom problemu. Nikakvom lažnom moralu, stidu ni licemjerju nema mjesta u razgovorima o HPV-u i njegovom utjecaju na zdravlje populacije“, kaže Ivica Belina, predsjednik Koalicije udruga u zdravstvu koji smatra da je rješenje u uvrštavanju zdravstvenog odgoja u odgojno-obrazovni kurikulum, o čemu se jako puno govori, no realizaciji te ideje nismo ništa bliži.

„Takav bi dodatak odgojno-obrazovnom programu značio povećanje zdravstvene pismenosti djece i mladih, a posredno i cijelih obitelji. Dok se to ne dogodi, većinu smo vremena osuđeni na povremene pojedinačne inicijative, dane svjesnosti, kampanje za sekundarnu prevenciju bolesti i slično“, kaže.

Doc. prim. dr. sc. Dražan Butorac, predsjednik Hrvatskog društva za kolposkopiju i bolesti vrata maternice HLZ-a: “HPV izaziva infekcije sluznice, stidnice, anusa i penisa”

 

 

Rak vrata maternice još uvijek je na visokom četvrtom mjestu po učestalosti (6,5% svih slučajeva raka) i smrtnosti (7,7% svih smrti od raka) kod žena diljem svijeta. Prema procjenama Europske komisije za 2020. godinu, Hrvatska se nalazi na 11. mjestu od 27 zemalja Europske unije po dobno-standardiziranim stopama (ASR) incidencije i mortaliteta od raka vrata maternice. Zabrinjavajući je podatak da se broj oboljelih i umrlih žena ne smanjuje već godinama. Istodobno u porastu je broj žena oboljelih od raka stidnice i raka anusa, što su također bolesti uzrokovane HPV virusom.

Tim povodom razgovarali smo s doc. prim. dr. sc. Dražanom Butorcem, dr. med. specijalistom ginekologije i opsteticije te ginekološke onkologije, pročelnikom Zavoda za opću i onkološku ginekologiju Klinike za ženske bolesti i porodništvo KBC-a Sestre milosrdnice, koji je ujedno i predsjednik Hrvatskog društva za kolposkopiju i bolesti vrata maternice Hrvatskoga liječničkog zbora (HLZ).

Što je HPV infekcija i kolika je mogućnost da se svaka spolno aktivna osoba tijekom života zarazi HPV-om?

Skupina Humanih papiloma virusa ( HPV) živi u povremenom parazitizmu u čovjeku najčešće bez izazivanja ikakvih simptoma ili bolesti. To čini već više od 5-7000 godina. Pa je i međusobna prilagodba i tolerancija vrlo velika. Ipak, kod gubitka ravnoteže imunološkog sistema čovjeka mogu se pojaviti različiti simptomi prisutnosti ovog virusa, pa i bolest. To, naravno, ovisi i o vrsti HPV virusa. Vjerojatnost da se žena zarazi virusom iz skupine HPV u svom reproduktivnom životu je viša od 90 posto. Slično je kod muškarca. Iz toga proizlazi da ćemo gotovo svi imati, prije ili kasnije, ovu infekciju. To je jako važan podatak da se prestanu stigmatizirati žene kojima je nađen HPV virus ili kao posljedica njime izazvana bolest.

Kako se sve može prenijeti HPV?

Virus se prenosi najčešće spolnim putem. I spada u najčešće spolno prenosive viruse. Ali zbog njegove rasprostranjenosti ne znači, ako ga žena ima, ili ima posljedice virusa, da je spolno promiskuitetna. To najčešće vrijedi za sve druge spolno prenosive uzročnike bolesti. Naravno da je neodgovorno spolno ponašanje jedan od rizika, ali ne i presudan u ovoj infekciji.

Koje sve posljedice neizliječeni HPV može ostaviti na naše zdravlje? Koji je glavni okidač za razvoj bolesti?

Infekcija HPV virusom ne znači odmah i manifestnu bolest, a još manje malignu bolest. Naprotiv, više od 80 posto HPV infekcija prolazi, a da žena ni ne zna da ih je imala. Da bi virus ušao u organizam, potrebne su mu mala oštećenja sluznice, pri čemu mu se otvara put do stanica koje se dijele. One se nalaze u takozvanom bazalnom sloju. Dijeleći se stanice mogu reproducirati i nove viruse. Stanice imaju zaštitni mehanizam za prepoznavanje da „nešto“ nije u redu kod dijeljenja, pa imunološkim sustavom uništavaju i virus i stanice koje su inficirane HPV-om. S druge strane, HPV virus ima svoje oružje s kojim „vara“ ove sustave te skriva prepoznavanje i omogućava daljnje dijeljenje inficiranih stanica sluznice. U toj borbi najčešće pobjeđuje organizam. Nekad i virus. Kada je imunološki sustav imao jako „loš period“ onda se u toj ubrzanoj lošoj diobi stanice osim infekcije pojavljuju i loše stanice odnosno atipične stanice koje predstavljaju bazu za razvitak maligne bolesti.

Najčešći oblik tumora uzrokovanih HPV-om je rak vrata maternice. Koliko se godišnje dijagnosticira novih slučajeva raka vrata maternice? Je li on u porastu i kakva je smrtnost?

Rak vrata maternice je najčešća maligna bolest koju izaziva dugogodišnja kronična HPV infekcija. Danas je sve češće to bolest nerazvijenih zemalja u svijetu. Mnoge standardom naprednije zemlje su programima cijepljenja protiv HPV virusa visokog rizika za izazivanje malignih bolesti, te nacionalnim programima prevencije koji se zasniva na pozivanju ljudi na testiranje, značajno smanjile pojavnost malignih bolesti. U skorijoj budućnost čak se najavljuje da će ova bolest biti sporadična. Nacionalni programi se zasnivaju ili na HPV testiranju, ili na Papa testu ili na njihovoj kombinaciji.

Hrvatska za sada ima oportuni probir što znači da žene same dolaze na preglede u ginekološku ambulantu gdje joj se uzima papa test, te ovisno o nalazu u obzir dolazi i HPV testiranje. Program cijepljenja protiv HPV -a iz godine u godinu postiže sve bolje rezultate, ali to ovisi od županije do županije. Sve to rezultira s približno sličnim brojkama iz godine u godinu. U posljednjih deset godina od raka vrata maternice smrtnost je oko stotinu žena, a pojavnost bolesti oko 300 žena na godinu.

Što je s ostalim ginekološkim tumorima uzrokovanim HPV-om? Jesu li oni u porastu i ako da zašto?

HPV izaziva infekcije sluznice, stidnice, anusa i penisa. Pa je tako i s malignim bolestima ovih organa odnosno regije. U porastu su rak vrata maternice, točnije žljezdanog dijela vrata, te rak stidnice.  Iz godine u godinu se granica pojavnosti spušta pa se nekadašnji rak starije dobe sada javlja i u generativnoj dobi. Pa tako i smrtnost. Porast se objašnjava sve ranijim stupanjem u spolne odnose što nosi rizike sve ranijih infekcija ovom skupinom virusa. Stresni život, neredoviti ginekološki pregledi te nesavršenosti i propusti probira, ili dijagnostičkih metoda, dodatni su uzrok pojavnosti ovih malignih bolesti.

HPV infekcija osim u malignim bolestima ima ulogu i u drugim stanjima i bolestima žene, ali i muškaraca. Tako se dovodi u vezu sa sterilitetom te infertilitetom odnosno nemogućnošću iznošenja započete trudnoće.

Što je s tumorima anusa i orofaringealnim tumorima. Prošle godine objavljena je studija prema kojoj je orofaringealni rak u Velikoj Britaniji i SAD-u postao čak češći od raka vrata maternice pa su strani mediji pisali da je došlo do prave epidemije ove bolesti. Kakva je situacija u Hrvatskoj?

Gdje god imamo sluznicu koja može dobiti oštećenja, i time biti izložena HPV-u, mogu se pojaviti i bolesti izazvane ovom infekcijom. Učestalost raka anusa i orofaringealnog raka u svezi je s uspješnim programima cijepljenja, prvenstveno kod žena, te nacionalnim programima probira. U oba slučaja muškarci su potpuno ili značajno zapostavljeni. I tako, dok u razvijenim zemljama pada pojavnost posljedica kronične dugogodišnje infekcije kod žena, raste udio kod muškaraca.

Osim toga, pojavnost bolesti povezana je i s načinom spolnog života.

U Hrvatskoj gdje još nemamo nacionalni program probira, a uspješnost cijepljenja u najvećem dijelu zemlje je daleko od zadovoljavajućeg, „klasične“ bolesti i njihova učestalost još uvijek prevladavaju.

Nedavno je objavljen podatak da je u svijetu u porastu i broj oboljelih od raka penisa, a što dovodi i do veće stope smrtnosti od ove bolesti. Kakva je situacija u Hrvatskoj?

U Hrvatskoj je situacija slična iz godine u godinu što znači da oko 30-40 ljudi godišnje umre od raka penisa. To stagniranje znači da još ne vidimo uspjehe cijepljenja kod muške djece, kao ni zdravstvenu i opću prosvijećenost u našem stanovništvu. Promjene na spolovilu još su često obavijene „velom tajne i sramote“ što rezultira otkrivanje maligne bolesti u uznapredovali stadijima. Ovo pak rezultira slabijim uspjesima rezultata liječenja.

Što je s cijepljenjem protiv HPV-a u Hrvatskoj? Koliko vrsta cjepiva danas postoji i u kojoj nas mjeri cjepivo može zaštiti?

Iz godinu u godinu cijepljenje u Hrvatskoj sve više napreduje. Uspjeh ovisi o regiji, zdravstvenoj prosvijećenosti ljudi iz regije, organiziranosti školske odnosno preventivne medicine u pojedinim sredinama, ali i angažmanu pojedinaca iz sustava.

U Hrvatskoj je cjepivo protiv HPV-a danas prema preporuci Ministarstva zdravstva u skupini cjepiva koje su preporučuju. Cijepe se djevojčice i dječaci od 5. razreda odnosno od 9. do 25. godine. Uspjeh cjepiva u bliskoj je vezi s dobi, a najbolji je kada osobe još nisu stupile u spolne odnose. Ipak, cijepljenje se preporučuje i nakon 15. godine, pa i nakon 25 godina. Tada se daju tri umjesto dvije doze devetero valentnog cjepiva koju u svom sastavu ima devet različitih genotipova odnosno podvrsta virusa, od kojih se sedam nalazi u skupini visokog rizika. Oni, naime, izazivaju više od 95 posto svih malignih bolesti vrata maternice te nešto manji postotak drugih lokalizacija. U njima se nalaze još i dva podtipa niskog rizika, koji izazivaju kondilome.

Hrvatska na ovaj način ima nad standard i omogućuje svojim građanima besplatno cijepljenje što mnoge bogatije zemlje ne čine. Brojna medicinska stručna društva u Europi preporučuju cijepljenje osoba starijih od 25 godina u različitim situacijama. Primjerice, cijepljenje se preporučuje imuno kompromitiranim ljudima zbog bolesti ili korištenja terapije koja izaziva imuno kompromitiranost. Zatim kod pacijentica koje su liječene od premalignih ili malignih bolesti izazvanim HPV om, kao što su LLETZ konizacije ili konizacije hladnim nožem.

U Klinici za ženske bolesti i porodništvo KBC-a Sestre milosrdnice, u prosjeku se godišnje učini oko 200 konizacija, tih minimalno invazivnih kirurških zahvata na vratu maternice u lokalnoj analgeziji, u ambulantnim uvjetima. Svima se preporučuje cijepljenje nakon kontrole šest mjeseci poslije zahvata kada se čini Papa i HPV test koji nam daje uvid u uspjeh zahvata.

Koje su Vaše preporuke vezano uz HPV?

  • HPV nije znak promiskuiteta;
  • HPV infekcija ne znači automatski razvoj bolesti. Naprotiv, infekcija najčešće prolazi liječili je mi ili ne;
  • U malom postotku kronične infekcije koje traju godinama mogu izazvati posljedice pa i promjene na stanicama sluznica koje rezultiraju premalignim ili malignim promjenama najčešće genitalnih organa;
  • Dijagnostičkim metodama imamo dovoljno vremena prepoznati simptomatske infekcije i njihove posljedice te efikasno spriječiti daljnju progresiju bolesti;
  • Cijepljenje i redoviti ginekološki pregled su osnovica prevencije i uspješnog liječenja premalignih ili ranih malignih promjena;
  • Sigurnost i uspješnost cjepiva je potvrđena cijepljenjem milijuna osoba kroz dugi niz godina;
  • Rak vrata maternice je najpreventabilnija bolest i time je pokazatelj zdravstvene prosvijećenosti stanovništva kao i stupnja brige i organiziranosti društva za zdravlje njegovih građana, prvenstveno žena.

* Tekst je objavljen uz novčanu potporu Agencije za elektroničke medije iz Programa poticanja novinarske izvrsnosti.