Do danas je poznato više od 30 različitih gena koji su povezani s povećanim rizikom nastanka određenih vrsta raka.
Među čestim pitanjima koja nama liječnicima postavljaju bolesnici suočeni s dijagnozom raka jesu: Kako to da sam obolio/oboljela od raka, a nitko u mojoj obitelji do sada nije bolovao od raka? Jesu li sada i moja djeca pod povećanim rizikom obolijevanja od raka dojke? Odgovori na ova pitanja nisu ni jednostavni ni jednoznačni.
Rak je bolest u kojoj stanice gube kontrolu svog rasta i umnožavanja, a u podlozi čega su promjene u određenim genima unutar stanice. Geni su mali odsječci molekule deoksiribonukleinske kiseline (DNA) koji sadrže šifru za sintezu točno određenih proteina, a koji mogu imati različite funkcije unutar stanice. Geni tako određuju našu visinu, boju očiju, kose, ali i mnoge složene funkcije unutar stanice, kao što je dioba stanica, popravak oštećenja u DNA molekuli nastalih svakodnevnom izloženošću vanjskim i unutarnjim štetnim učincima.
Rak nije rijetka bolest, pa je to razlog da mnogi od nas imaju oboljele pojedince među svojim srodnicima. Međutim, to još uvijek ne znači da smo i sami pod povećanim rizikom za obolijevanje od te vrste raka. Većina zloćudnih tumora nastaje vrlo složenim međudjelovanjem različitih nasljednih i okolišnih čimbenika i zapravo ne znamo točan uzrok zbog čega se neka stanica iz normalne pretvorila u stanicu raka.
Nasljedni oblici raka su rijetki, te čine od 5 do 10 posto svih zloćudnih tumora.
Nasljedni rak nastaje kao posljedica nasljeđivanja određenih gena, bilo od oca, bilo od majke. Ne nasljeđuje se rak kao takav, već mutirani gen koji nosi povećani rizik za obolijevanje od određenih vrsta raka. Obično u trenutku začeća od jednog od roditelja naslijedimo jedan mutirani gen, dočim je druga kopija tog istog gena normalna. To je dovoljno za normalnu obavljanje funkcije proteina kojeg kodira taj gen, pa je stoga ta osoba zdrava.
doc. dr. Natalija Dedić Plavetić, prim. dr. med., v. d. je pročelnica Poliklinike u Klinici za onkologiju KBC-a Rebro i docentica Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu. Uže područje znanstvenog i stručnog interesa doc. dr. Dedić Plavetić su karcinomi dojke, potporno liječenje, mehanizmi hormonske rezistencije tumora, problemi očuvanja plodnosti tijekom specifičnog onkološkog liječenja, patofiziologija tumorskog rasta, čimbenici stanične proliferacije te nasljedni oblici raka.
U nekom trenutku, tijekom života, dogodi se promjena i na drugoj kopiji gena, on također bude pogođen mutacijom te time gubi svoju normalnu funkciju. Većina gena koji nose sklonost za nasljedni rak su tzv. geni potiskivači (supresori) tumora (eng. tumour suppressor genes). Njihova funkcija je obavljanje složenih procesa popravaka oštećenja molekule DNA. Oštećenja DNA molekule nastaju svakodnevno, kao rezultat pogrešaka pri njenom umnažanju ili kao rezultat oštećenja unutarnjim i vanjskim čimbenicima (izlaganjem sunčevom svjetlu, radijacijskim oštećenjima, kemijskim spojevima, slobodnim radikalima kisika koji normalno nastaju tijekom procesa staničnog disanja).
Do danas je poznato više od 30 različitih gena koji su povezani s povećanim rizikom nastanka određenih vrsta raka. Među nasljednim oblicima raka najpoznatiji su i najčešći:
- rak dojke i rak jajnika/jajovoda/primarni peritonejski rak povezani s mutacijama u genima BRCA1/2,
- nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom (HNPCC),
- obiteljski adenomatozni polipozni rak debelog crijeva (FAP),
- nasljedni melanom i medularni rak štitnjače u okviru multiplih endokrinih neoplazija tipa 2 (sindrom MEN 2).
Karcinom kolona i endometrija pojavljuju se zajedno u sklopu tzv. Lynchovog sindroma (poznatog kao nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom HNPCC).
Prošlo je više od 20 godina od kada su otkriveni geni BRCA, povezani s većim rizikom obolijevanja od karcinoma dojke i jajnika, ali i nekih drugih tumorskih sijela (npr raka prostate i gušterače). Mogućnost testiranja prisutnosti mutacija u ovim genima dostupna je i u Hrvatskoj, za što je potrebno da zdrave osobe prije testiranja prođu složeni proces genetičkog savjetovanja. Nakon postupka genetičkog savjetovanja, i procjene individualnog rizika, pristupa se genetičkom testiranju. Testiranje zdravog pojedinca radi se samo onda kada nam za testiranje nije dostupan oboljeli bliski srodnik.
Mutacije u genima BRCA1 i 2 mogu se dokazivati iz periferne krvi kada tražimo nasljedne mutacije (tzv. germline mutacije), odnosno iz parafinskih kocki tumora jajnika (somatske mutacije) u svrhu liječenja inhibitorima enzima PARP (inhibitori poli ADP riboza polimeraze, od engl. poly ADP ribose polymerase inhibitors). Sve je više komercijalnih testova koji koriste uzorak sline iz kojeg se također može izolirati DNA osobe.
Za testiranje zdravih osoba koristi se uzorak periferne krvi. To je tzv. prediktivno testiranje zdravih osoba koje ne znači da su nositelji mutacije već oboljeli od raka niti da će svi oni za života razviti rak. Radi se, zapravo, o osobama pod povećanim rizikom obolijevanja, gdje rizik obolijevanja ovisi o mutiranom genu, kao i o vrsti patogene mutacije određenog gena.
Kod nasljednog sindroma raka dojke i jajnika radi se o kumulativnom cjeloživotnom riziku za razvoj raka dojke oko 65 posto kod nositeljica mutacija u BRCA1 genu, te oko 45 posto za nositeljice mutacija u BRCA2 genu. Usporedbe radi, u općoj populaciji žena je cjeloživotni rizik razvoja raka dojke oko 12 posto. Za razvoj raka jajnika nositeljice mutacija u BRCA1 genu imaju cjeloživotni rizik od oko 40 posto, nositeljice mutacija u BRCA2 genu oko 11 posto, a kod opće populacije zdravih žena taj rizik iznosi samo 1,3 posto.
Osim zdravih osoba iz obitelji s više slučajeva određenih vrsta raka ili pojave nekih vrsta raka u članova obitelji mlade životne dobi, na prisustvo nasljednih mutacija testiraju se i već oboljele osobe, s obzirom da prisustvo nasljedne mutacije može utjecati na izbor određene vrste liječenja (obostrana nasuprot jednostavnoj operaciji uklanjanja dojki, davanje određenih vrsta lijekova koji bolje djeluju kod nositelja mutacija, npr spojevi platine, PARP inhibitori).
Kod žena oboljelih od raka jajnika dostupno je testiranje na prisustvo mutacija u BRCA 1/2 genima, kako onih naslijeđenih (tzv. zametnih), tako i tzv. somatskih (one koje nisu naslijeđene, već su se dogodile spontano u samom tumoru), a radi odluke o liječenju posebnom vrstom lijekova tzv. PARP inhibitora. Za ovo se testiranje preferira uzorak tkiva tumora iz kojeg se izolira DNA, a može se raditi i iz uzorka krvi ukoliko se testiranje ne iz nekog razloga tehnički ne može izvesti na tumorskom tkivu.
Kako se ponašati prema zdravim nositeljima mutacija? Što učiniti s tom informacijom?
Činjenica da u svojim stanicama nosimo gen koji nas svrstava u skupinu osoba visokog rizika za razvoj određenih vrsta raka sama je po sebi neugodna, osobito ako ne znamo ništa o mjerama praćenja ili prevencije. Većina zemalja razvijenog svijeta ima dobro razrađene mjere praćenja takvih pacijenata, a s ciljem pravovremenog otkrivanja nasljednih vrsta raka. Tako će nositelji patogenih mutacija dobiti upute o preventivnim pregledima (samopregled, mamografski pregledi, pregledi magnetskom rezonancom, kolonoskopije, itd…), ali i mogućnostima tzv. profilaktičke kirurgije (preventivno uklanjanje dojki, jajovoda, jajnika, preventivno uklanjanje debelog crijeva kod osoba s porodičnom nasljednom polipozom crijeva).
Od metoda kojima danas raspolažemo s ciljem smanjivanja rizika nastanka raka jajnika na prvom mjestu su oralni hormonski kontraceptivi (OK). Njihova dulja uporaba jasno smanjuje pojavnost raka jajnika, kako u općoj populaciji žena, tako i kod nositeljica mutacija BRCA1/2 gena. S druge strane, OK prema sadašnjim saznanjima nema jasno definiranu ulogu u nastanku raka dojke u žena nositeljica BRCA 1/2 mutacije. Neke studije ne nalaze povišeni rizik nastanka raka dojke u ovoj populaciji žena, a druge nalaze povećani rizik u skupini bolesnica koje su koristile oralnu kontracepciju dulje od sedam godina.
