Na vaša pitanja vezana uz rak dojke odgovara doc. dr. Nataliju Dedić Plavetić, prim. dr. med., v. d. pročelnica Poliklinike u Klinici za onkologiju KBC-a Rebro i docentica Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu.
Razgovarala: Ivana Kalogjera
Broj umrlih od raka dojke u Hrvatskoj je lani, nakon dugo godina, pao ispod tisuću. Što je najviše utjecalo na pad broja umrlih od raka dojke?
Pad broja umrlih ono je što smo dugo priželjkivali. Uvođenjem Nacionalnog programa probira za rak dojke otkriva se više karcinoma no ranije, ali je dobra vijest da se otkrije više malih tumora koji su samim time potpuno izlječivi, uz kirurški zahvat i moderno sistemsko adjuvantno liječenje. Rano otkrivanje, uz napredak sistemskog liječenja, uvođenje moderne ciljane i biološke terapije, bolje potporno liječenje, bolje razumijevanje bioloških karakteristika raka dojke, te sukladno tome i individualni pristup svakoj bolesnici, rezultirali su manjom smrtnošću.
Ovakav trend već smo vidjeli u zapadnim zemljama, a sada ga vidimo i kod nas. Očekujem da će se smanjenje smrtnosti od raka dojke nastaviti i u godinama koje slijede.
Doc. dr. Natalija Dedić Plavetić: Zahvaćenost limfnih čvorova pazuha još uvijek ne znači metastatsku bolest, odnosno još uvijek se radi o bolesti koja se može izliječiti.
Koje su žene u većoj opasnosti da obole od raka dojke?
Epidemiološkim istraživanjima identificirani su brojni čimbenici, kako vanjski (okolišni) tako i unutarnji (endogeni), koji povećavaju rizik nastanka raka dojke. Najvažnijima se smatraju: starija životna dob, visoka razina estrogena u poslijemenopauzi, mjesto rođenja u razvijenim zapadnim zemljama, kao i pozitivna obiteljska anamneza bližih srodnika, a što sve zajedno može povećavati rizik za nastanak raka dojke za više od četiri puta. Rana dob prve mjesečnice, tzv. menarcha (<11 godine), i kasna menopauza (> 55 godina), pretilost u poslijemenopauzi, prehrana bogata zasićenim masnim kiselinama, nerotkinje, crna rasa uz dob mlađu od 45 godina i žene bijele rase uz dob stariju od 45 godina, povećavaju rizik nastanka raka dojke jedan do dva puta.
Poznati su i zaštitni čimbenici u nastanku karcinoma dojke: kasna dob prve mjesečnice ( > 15 godine ), dojenje koje traje duže od godinu dana, prehrana bogata nezasićenim masnim kiselinama, kao i povećana tjelesna aktivnost. Velikom broju rizičnih čimbenika za rak dojke zajednički je nazivnik duljina izloženosti ženskim spolnim hormonima tzv. estrogenima. Unatoč tome, uzrok nastanka raka dojke većinom je nepoznat odnosno uzrokovan je kombinacijom utjecaja različitih okolišnih i genetskih čimbenika.
Obiteljska povezanost uočava se u oko 5 do 10 posto slučajeva raka dojke, ali prema najnovijim istraživanjima na jednojajčanim blizancima čini se da se nasljednim čimbenicima može pripisati čak do 27 posto karcinoma dojke. Najpoznatije su mutacije supresorskih gena, ili tzv. antionkogena, BRCA1 i BRCA2 ( eng. Breast Cancer 1 i 2 ). U žena kojima je potvrđena mutacija gena BRCA1 vjerojatnost nastanka karcinoma dojke je od 50 do 90 posto. U obiteljima s visokim rizikom nastanka karcinoma dojke i jajnika, mutacije gena BRCA2 nađene su u 10 do 20 posto slučajeva. Oba gena su tzv. geni supresori tumora, a glavna im je uloga u popravcima oštećenja molekule deoksiribonukleinske kiseline tzv. DNA.
Koji su rizični faktori za razvoj ove bolesti?
Prema Međunarodnoj agenciji za istraživanje raka (International Agency for Research on Cancer, IARC) 25 posto slučajeva raka dojke diljem svijeta povezano je s prekomjernom tjelesnom težinom i pasivnim načinom života. Kombinacija povećane tjelesne mase, umjerene do visoke količine konzumacije alkohola i neaktivni način života najbitniji su čimbenici rizika obolijevanja od raka dojke.
Za sada se preporuke o usvajanju zdravijeg načina života, koji bi mogao djelovati protektivno u smislu razvoja raka dojke, odnose na pravilnu prehranu s manje masnoća i prisutnim protektivnim sastojcima (npr. fitoestrogenima), konzumiranje maksimalno jednog alkoholnog pića dnevno, redovitu tjelesnu aktivnost, koja djeluje povoljno u očuvanju poželjne tjelesne težine, a i u smislu kasnijeg nastupa menarhe, te smanjenje pušenja.
Za očekivati je da će se naša saznanja o rizičnim čimbenicima za rak dojke povećati, što bi dovelo do unaprjeđenja prevencije.
Što znači karcinom in situ?
Karcinom in situ najraniji je stadij u nastanku raka u kojem tumorske stanice nisu probile tzv. bazalnu membranu, što znači da nisu došle u kontakt s krvnim i limfnim žilama koje se nalaze ispod bazalne membrane. Činjenica da nisu došle u kontakt s krvnim i limfnim žilama znači da taj tumor nema mogućnost metastaziranja. Sve to znači i izvrsnu prognozu što se tiče preživljenja tih bolesnica.
Takvi tumori traže adekvatan kirurški zahvat kako bi se smanjila vjerojatnost njihovog povrata u dojci, čemu su ovi tumori inače skloni. S istim ciljem se, ovisno o vrsti kirurškog zahvata, kod karcinoma in situ koriste i adjuvantno zračenje te adjuvantna endokrina terapija, a sve kako bi se smanjila vjerojatnost povrata tumora u operiranoj dojci, a kod primjene adjuvantne endokrine terapije i smanjenu pojavnost tumora druge dojke. In situ se može javiti duktalni karcinom, ali i lobularni. Lobularni karcinom in situ je izostavljen iz nove klasifikacije raka dojke jer se ne smatra pravim rakom.
Po čemu se razlikuju stadiji bolesti i kako se utvrđuju te razlike?
Kako bismo odabrali najefikasniji način liječenja, odredili prognozu i uspoređivali različite načine liječenja, bolesnice se razvrstavaju u određene skupine s obzirom na proširenost bolesti odnosno njezin stadij. U određivanju stadija karcinoma dojke koristi se TNM sustav za procjenu proširenosti tumora kojega su prihvatili International Union Against Cancer (UICC) i American Joint Committee for Cancer Staging and Results Reporting (AJCC). Klasifikacija TNM uključuje veličinu primarnog tumora (oznaka T), proširenost tumora u regionalne limfne čvorove (oznaka N) i udaljene metastaze (oznaka M), utvrđene kliničkim pregledom i dijagnostičkim pretragama.
Manji tumor, nezahvaćenost limfnih čvorova te odsustvo udaljenih metastaza ujedno znače i niži stadij bolesti, odnosno bolje izglede za dugogodišnje preživljenje. Zahvaćenost limfnih čvorova pazuha još uvijek ne znači metastatsku bolest, odnosno još uvijek se radi o bolesti koja se može izliječiti. Metastaze u udaljene organe znače metastatsku bolest, označenu s M, koju liječimo različitim vrstama terapija, ali je ne možemo trajno izliječiti. U metastatskoj bolesti cilj liječenja je produljiti život, a da se pri tom maksimalno održi i kvaliteta života na način da bolesnica što dulje obavlja svoje uobičajene aktivnosti.
Što kad rak već zahvati limfne žlijezde, koliko ta činjenica utječe na preživljenje?
Pazušni limfni čvorovi su glavno mjesto metastaziranja karcinoma dojke. Klinička procjena (na temelju pregleda) stanja pazušnih limfnih čvorova uključuje velik broj lažno pozitivnih i lažno negativnih nalaza, pa je histološka analiza neophodna za točno određivanje stadija bolesti. U određivanju prognoze nije važno samo prisustvo metastaza, već i broj pozitivnih limfnih čvorova. Prosječna godišnja stopa smrtnosti raste ovisno o tome je li je pozitivno od jedan do tri, od četiri do 10 ili više od 10 limfnih čvorova, a studije su pokazale linearan odnos broja zahvaćenih limfnih čvorova i preživljenja bez bolesti.
Zahvaćenost limfnih čvorova pazuha utječe na stadij bolest, pa je zahvaćenost limfnih čvorova uz veličinu tumora, infiltraciju kože i ostalo, važan čimbenik koji bolest može svrstati u veći stadij. Veći stadij bolesti pri dijagnozi znači lošije preživljenje. Važno je i probijaju li tumorske stanice čahuru limfnog čvora, u kojim su točno regijama zahvaćeni limfni čvorovi, radi li se samo o zahvaćenosti čvorova pazuha ili su oni i na vratu i sl.
Još jednom naglašavam da zahvaćenost limfnih čvorova pazuha još uvijek ne znači metastatsku bolest, odnosno još uvijek se radi o bolesti koja se može izliječiti.
Postoji više tipova raka dojke. Po čemu se oni razlikuju?
Rak dojke nije samo jedna bolest. Kao prvo možemo razlikovati tzv. in situ tumore od onih koje nazivamo invazivnim rakom. Mi danas u ranom invazivnom raku dojke razlikujemo nekoliko vrsta raka dojke prema patohistološkim karakteristikama odnosno prema porijeklu i izgledu tumorskih stanica: NST ili NOS kao najčešći oblik raka dojke, koji se smatra uobičajenim rakom dojke, a nekada se zvao i duktalnim rakom; zatim lobularni rak te specijalne podtipove raka dojke, kao što su kribriformni, mucinozni, tubularni, medularni, itd.
Dalje ih klasificiramo i prema izražaju tri glavne vrste receptora, prisutnih ili odsutnih unutar tumorskih stanica ili na njihovoj membrani: estrogenskih, progesteronskih i HER2 receptora. Luminalnima nazivamo one koji imaju izražene bilo estrogenske bilo progesteronske receptore. Gleda se još i njihova proliferacijska aktivnost mjerena izražajem proteina Ki-67. Riječ je o proteinu koji je uključen u diobu stanice. Shodno tome, što je veći postotak tumorskih stanica u kojima možemo utvrditi prisustvo proteina Ki-67, veća je i sposobnost diobe tumora, tzv. proliferacija.
Luminalni tumori mogu biti male proliferacijske aktivnosti pa ih nazivamo luminalnim A tumorima, dok one veće proliferacijske aktivnosti nazivamo luminalnim B tumorima. Luminalni tumori koji izražavaju prekomjerno tzv. HER2 receptore ne mogu biti svrstani u luminalnu A podskupinu, već su automatski svrstani u luminalne B HER2 pozitivne tumore. HER2 pozitivni tumori mogu biti i bez izražaja estrogenskih i progesteronskih receptora te čine posebnu skupinu zvanu HER2 obogaćeni (Her-2 enriched) tumori. Trostruko negativni rak dojke heterogena je skupina tumora koji u svojim stanicama nemaju ni estrogenskih ni progrestonskih receptora, a nemaju ni HER2 receptore na membranama tumorskih stanica. Zbog toga ga i nazivamo trostruko negativnim rakom, skraćeno TNBC.
Danas sve više koristimo tzv. gensko profiliranje tumora. Genski profil karcinoma dojke, osim za podjelu, služi i kao prognostički i prediktivni čimbenik, koristeći izražaj ograničenog niza gena.
Do danas je u kliničku primjenu ušlo nekoliko takvih testova. Spomenut ću samo dva najpoznatija. Mammaprint test koristi tehniku DNK mikročipa za analizu profila izražaja 70 gena iz smrznutih uzoraka tkiva. Oncotype Dx je drugi test genskog profila karcinoma dojke koji koristi metodu PCR reverzne transkriptaze (RT-PCR) na RNA izoliranoj iz stanica raka dojke uklopljenih u parafin te analizira izražaj 21 gena. Ovim se testom kod bolesnica s negativnim limfnim čvorovima, a hormonski ovisnim tumorima, procjenjuje desetogodišnji rizik povrata bolesti nakon čega ih se svrstava u tri skupine: s niskim rizikom, srednjim rizikom i visokim rizikom povrata bolesti. Troškove ovakvih testova naši osiguravatelji ne pokrivaju.
U čemu je razlika između HER2 pozitivnog i HER2 negativnog raka dojke?
Stanice dojke pod utjecajem su različitih hormona i čimbenika rasta. HER2 spada u skupinu receptora epidermalnog čimbenika rasta (EGF). HER2 pozitivni tumori na svojoj staničnoj membrani izražavaju prekomjernu količinu receptora za epidermalni čimbenik rasta nazvanog HER2 receptor. Prekomjerna ekspresija HER2 receptora vidi se u slabije diferenciranim tumorima, u većim tumorima, tumorima s negativnim hormonskim receptorima i onima sa zahvaćenim limfnim čvorovima. Povezana je s lošijom prognozom, pogotovo u bolesnica s pozitivnom aksilom. Povoljna strana prekomjerne ekspresije HER2 receptora mogućnost je ciljanog liječenja monoklonskim protutijelom Herceptinom (trastuzumab). Za njega je dokazano da zaustavlja rast tumorskih stanica in vitro i in vivo. Primjenom te biološke terapije znatno je poboljšana prognoza ove skupine bolesnica te je ona sada izjednačena s prognozom mnogo povoljnijih podtipova tumora.
Najveća nepoznanica i znanstvenicima i liječnicima još je uvijek trostruko negativni rak dojke. Zašto?
Pod pojmom trostruko negativni rak dojke skriva se skupina izrazito heterogenih tumora. Većina ih je loše prognoze, iako se među njima skrivaju i neki tumori dobre prognoze. Sama činjenica da ih definiramo negacijom, odnosno odsustvom izražaja ili određenih receptora ili sve tri glavne vrste receptora (estrogenskih, progesteronskih i HER2 receptora), govori nam da ih nismo klasificirali prema onome što oni zaista jesu, po čemu se međusobno razlikuju, već samo po karakteristikama koje nemaju.
To vam je gotovo isto kao da ja kažem da sam na ploči nacrtala neko voće koje nije jabuka, nije kruška, nije banana, vi ga ne vidite, ne znate koje sam voće nacrtala, a time što sam vam rekla što to voće nije, još uvijek vam nisam rekla kakvo to voće zaista jest.
Trostruko negativni tumori češće se javljaju u mlađih bolesnica s nasljednim sindromima raka dojke i jajnika (kod nositeljica tzv. BRCA mutacije). Toj heterogenoj skupini tumora još uvijek nismo našli Ahilovu petu, iako ima nekih naznaka da će dobre rezultate dati primjena imunoterapije odnosno lijekova iz grupe tzv. inhibitora imunosnih nadzornih točaka (tzv. checkpoint inhibitori). Rezultati kliničkih studija koje su u tijeku još se iščekuju. Očekujem da će se ova heterogena podskupina još dodatno raščlaniti u manje skupine definirane određenim zajedničkim karakteristikama.
U čemu je razlika između adjuvantne i neoadjuvantne terapije? Po čemu određujete kojoj ćete vrsti terapije podvrgnuti oboljelu osobu?
Adjuvantno liječenje je ono koje se primjenjuje nakon kirurškog zahvata uklanjanja tumora u dojci te uklanjanja limfnih čvorova pazuha, za razliku od neoadjuvantnog liječenja koje se primjenjuje prije kirurškog uklanjanja primarnog tumora u dojci.
Adjuvantno liječenje može biti sistemsko (kemoterapija, endokrina terapija, biološka terapija kod HER2 pozitivnih tumora) te lokalno (zračenje). Neoadjuvantno je u većini slučajeva kemoterapijsko, kod HER2 pozitivne bolesti koristi se i biološka terapija, a samo u manjeg broja poslijemenopauzalnih žena to je endokrino sistemsko liječenje.
Ranije se neoadjuvatni pristup koristio isključivo s ciljem omogućavanja kirurškog zahvata kod lokalno proširenih velikih tumora koji se nisu mogli odmah kirurški ukloniti (većinom kemoterapija, rijetko endokrina terapija), potom za smanjenje tumora kako bi se umjesto radikalnog kirurškog zahvata uklanjanja cijele dojke omogućilo očuvanje dojke te izvođenje tzv. poštednog kirurškog zahvata uklanjanja dijela dojke (segmentektomija, tumorektomija, kvadrantektomija).
U današnje vrijeme neoadjuvantni pristup liječenju raka dojke rabi se i kod sasvim ranih stadija bolesti, kod određenih bioloških podtipova raka dojke (trostruko negativni rak dojke, HER2 pozitivni rak dojke), a kada se davanjem sistemske terapije prije kirurškog zahvata postiže promatranje ponašanja tumora. Promatra se kako liječenje djeluje na smanjenje tumorske mase, a postizanje takozvanog patološkog kompletnog odgovora na neoadjuvantno liječenje znači bolju prognozu za tu podskupinu bolesnica (to znači da patolog na pregledanom tkivu dobivenom kirurškim zahvatom ne nalazi više tumora ni u ležištu u dojci ni u limfnim čvorovima pazuha). Uzevši u obzir sve navedeno, jasno je da multidisciplinarni tim odluku o primjeni adjuvantnog ili neoadjuvantnog pristupa danas donosi za svaku bolesnicu pojedinačno.
Događa se da se tumor nakon primjene neoadjuvantne terapije još dodatno poveća. Zašto?
Ponekad se dogodi da tumorske stanice budu otporne na terapiju koju primjenimo u neoadjuvantnom pristupu te se stoga sve bolesnice tijekom neoadjuvantnog liječenja moraju redovito pratiti kliničkim pregledima, ultrazvukom i ponekad magnetskom rezonancom, kako bi se procijenio učinak liječenja i u slučaju neodgovora na liječenje ono prekinulo te pristupilo odmah kirurškom zahvatu, ako je on moguć.
Posljednjih godina na tržište je izbačeno čitav niz novih lijekova protiv raka, a pojavile su se i nove vrste terapija. U kojoj mjeri u Hrvatskoj pratimo najnovije trendove u liječenju raka dojke?
Dolaskom novih lijekova na listu HZZO-a, s 1. kolovozom ove godine, mogu s veseljem ustvrditi da u ovom trenutku u Hrvatskoj imamo dostupne sve lijekove koji su registrirani u Europskoj uniji za liječenje raka dojke. Neki lijekovi koji su registrirani u SAD-u nemaju još uvijek registraciju u Europskoj uniji (npr. olaparib za bolesnice s mutacijom BRCA gena), pa samim time oni nisu registrirani ni kod nas. Dolazak novih lijekova na listu osiguravatelja važan je preduvjet kako bismo osigurali pravodobnu i najbolju skrb za naše bolesnice s rakom dojke. Mi koji se svakodnevno bavimo liječenjem raka dojke pratimo sve novosti iz kliničkih ispitivanja te se redovito educiramo na domaćim i međunarodnim skupovima i tečajevima. Neka od kliničkih ispitivanja novih lijekova provode se i u našim ustanovama. Na taj način već steknemo određeno iskustvo s novim lijekovima, tako da nam oni nisu nepoznanica u trenutku njihova uvrštavanja na listu osiguravatelja.
