Oko 90 posto kandidata za lijekove nikada ne stigne na tržište pa su otkrivanje i razvoj lijekova među najsporijim i najneuspješnijim procesima u modernoj znanosti. Posljednjih godina puno se govori o tome da će umjetna inteligencija (AI) dovesti do revolucije na tom području, jer će dramatično ubrzati otkrivanje i razvoj novih lijekova.

„Smatram da je AI revolucija u otkrivanju lijekova, ali još nije revolucija u cijelom procesu njihova razvoja. Najviše ubrzava prvu trećinu puta: izbor cilja i dizajn molekule. Klinička ispitivanja na ljudima i dalje traju godinama. No, AI nije prekid dosadašnjeg razvoja medicine, nego njegov sljedeći korak, i po mom mišljenju najbrži dosad. Ipak, treba biti precizan i reći gdje točno ubrzava. Brojka od 90 posto neuspjeha obično se odnosi na lijekove koji su već ušli u klinička ispitivanja, a ne na milijune molekula koje se razmatraju na samom početku“, navodi naš proslavljeni znanstvenik dr. Nenad Ban, redoviti profesor strukturalne molekularne biologije na prestižnom ETH (Švicarski federalni tehnološki institut) u Zurichu. Dodaje kako AI zasad nije riješio glavni problem, a to je pitanje hoće li lijek biti siguran i djelotvoran. „Dakle, revolucija je u prvoj trećini procesa, a evolucija u ostatku“, kaže i dodaje:

„Ono što je izazvalo revoluciju jest AlphaFold, program koji se služi strojnim učenjem kako bi predvidio kako će se protein presavinuti odnosno kakav će trodimenzionalni oblik on poprimiti. Zvuči tehnički, ali posljedica je velika jer oblik proteina određuje njegovu funkciju, otprilike kao što oblik ključa određuje to koju bravu on otvara.“

Donedavno se, ističe Ban, do tog oblika dolazilo mukotrpnim eksperimentima koji su znali trajati godinama, a za mnoge proteine nisu uopće uspijevali. AlphaFold nije dobio unaprijed napisana pravila po kojima se proteini savijaju, nego je obrasce naučio iz desetljećima strpljivo prikupljanih eksperimentalnih struktura. Koliko se to smatra važnim, pokazuje činjenica da je za taj rad 2024. dodijeljena Nobelova nagrada za kemiju. Jednu polovicu dobili su Demis Hassabis i John Jumper, koji stoje iza AlphaFolda, a drugu David Baker za komplementaran smjer: računalni dizajn novih proteina, uključujući one kakve u prirodi ne postoje.

 

Nenad Ban: AI može pomoći pri izboru pacijenata, organizaciji ispitivanja i analizi podataka, ali ne može ukloniti potrebu da se lijek stvarno ispita na ljudima. Ako se želi utvrditi živi li pacijent dulje uz novi lijek, mora proći dovoljno vremena da se to vidi. Nijedan algoritam ne može potpuno preskočiti taj dio

 

Nenad Ban, redoviti profesor strukturalne molekularne biologije na prestižnom ETH (Švicarski federalni tehnološki institut) u Zurichu (Fotografije: privatna arhiva)

 

„Ta dva smjera, predviđanje i dizajn, zajedno danas mijenjaju razvoj lijekova“, rekao je prof. Ban.

Pronalaženje molekula koje imaju potencijal biti lijekovi često se uspoređuje s pronalaženjem igle u plastu sijena: od milijuna molekula samo mali dio njih može izazvati željeni učinak. Prof. Ban ističe kako nam AI pomaže da otkrijemo što u stanici treba ciljati, kakva bi se molekula mogla vezati na tu metu i ima li ta molekula svojstva potrebna da postane lijek. Pritom se ta pomoć razlikuje ovisno o tome kakav se lijek razvija.

„Prvi se način tiče bioloških lijekova, osobito antitijela i drugih dizajniranih proteina. Takvi lijekovi postoje već desetljećima, ali AI može znatno ubrzati traženje i optimiziranje oblika koji će prepoznati baš željeni cilj. Neka terapijska antitijela blokiraju signal potreban tumorskoj stanici za rast, dok druga protiv nje usmjeravaju naš vlastiti imunosni sustav. Za razvoj takvog lijeka nije dovoljno samo predvidjeti oblik postojećeg proteina. Potrebno je pronaći ili dizajnirati novi protein koji će se čvrsto i specifično vezati za željeni cilj. Upravo je taj dio posljednjih godina najbrže napredovao. AI može računalno predložiti i usporediti tisuće mogućih varijanti prije nego što se najzanimljivije među njima zaista proizvedu i testiraju u laboratoriju“, pojasnio je Ban.

Drugi se način tiče klasičnih lijekova, odnosno malih molekula.

„AlphaFold u novijim verzijama pokušava predvidjeti kako bi se takva molekula mogla smjestiti uz protein i s njim stupiti u interakciju. To još ne govori pouzdano koliko će se snažno vezati niti hoće li biti djelotvoran lijek, ali predstavlja važan korak. Drugi AI sustavi mogu predlagati nove kemijske strukture i predviđati njihovu topljivost, stabilnost, toksičnost i druga svojstva“, istaknuo je Ban.

Naglasio je da farmaceutske tvrtke već koriste vlastite računalne sustave za pretraživanje golemih knjižnica spojeva. Umjesto da se milijuni spojeva fizički testiraju u laboratoriju, računalo izdvaja manji broj najboljih kandidata. Oni se i dalje moraju napraviti i eksperimentalno ispitati, ali se u laboratorij ulazi s mnogo boljim izborom nego prije. Tu se spajaju bolje razumijevanje raka i nove računalne mogućnosti.

 

Koliko je javno poznato, nijedan lijek koji je od samog početka otkriven pretežito s pomoću AI platforme još nije dobio odobrenje za tržište. Potencijal je velik, ali konačni dokaz još čekamo.

 

„Budući da danas bolje znamo koji je cilj u tumorskoj stanici važan, možemo tražiti spojeve koji pogađaju upravo njega. To je bitna razlika u odnosu na klasičnu kemoterapiju, čiji je najveći problem opća toksičnost jer ne razlikuje dovoljno dobro tumorsku stanicu od zdrave stanice koja se dijeli. Cilj nije lijek bez ikakvih nuspojava, što je rijetko moguće, nego lijek koji je što specifičniji, a ne jednostavno otrovan“, rekao je Ban.

Put od otkrića potencijalnog lijeka do njegova izlaska na tržište traje najmanje 10 godina i košta nekoliko milijardi dolara. No, AI značajno može smanjiti vrijeme potrebno za razvoj novog lijeka. Neki znanstvenici čak optimistički najavljuju skraćenje procesa razvoja novih lijekova na svega nekoliko godina. No, je li to uistinu moguće, upitali smo prof. Bana.

„Fazu otkrivanja i pretkliničkog razvoja možemo značajno ubrzati. U najboljim javno opisanim primjerima neki su programi od otkrivanja do pripreme za klinička ispitivanja napredovali u samo 12 do 30 mjeseci. Ali to još nije prosjek i ne znači da se cijeli razvoj lijeka može skratiti na dvije godine. Kod bioloških lijekova dobitak bi mogao biti posebno velik jer je dizajn proteina upravo ono u čemu su današnji AI alati najjači. Ostatak puta čine klinička ispitivanja, gdje su ograničenja prije svega biološka i etička. AI može pomoći pri izboru pacijenata, organizaciji ispitivanja i analizi podataka, ali ne može ukloniti potrebu da se lijek stvarno ispita na ljudima. Ako se želi utvrditi živi li pacijent dulje uz novi lijek, mora proći dovoljno vremena da se to vidi. Nijedan algoritam ne može potpuno preskočiti taj dio. Zato nije realno govoriti o desetljeću skraćenom na dvije godine. Cijeli će put vjerojatno još dugo biti bliži desetljeću nego dvjema godinama, iako bi neki lijekovi zahvaljujući AI-ju mogli stići do pacijenata nekoliko godina ranije“, rekao je Ban.

Ujedno je istaknuo drugu moguću prednost AI-ja: ako od početka dizajniramo specifičnije molekule s boljim svojstvima, manje bi ih trebalo propadati zbog toksičnosti ili zato što se loše ponašaju u organizmu.

„Prvi podaci to nagovještavaju. Prema analizi objavljenoj u stručnom časopisu Drug Discovery Today, molekule otkrivene uz pomoć AI-ja prolazile su prvu fazu kliničkih ispitivanja u 80 do 90 posto slučajeva, naspram povijesnog prosjeka od oko 50 posto. Međutim, uzorak je još malen i te brojke ne dokazuju da je AI uzrok boljeg rezultata. One sugeriraju da AI možda pomaže stvarati molekule s boljim osnovnim svojstvima, ali još ne pokazuju da takvi lijekovi češće djeluju kod bolesnika. Ako se jednoga dana pokaze da bolje prolaze i kasnije faze ispitivanja, to će biti važnije od samog ubrzanja“, istaknuo je Ban.

Naš sugovornik ističe kako farmaceutska industrija sve intenzivnije koristi AI u razvoju novih lijekova.

„Teško je zamisliti da si velika farmaceutska tvrtka danas može priuštiti da ne koristi AI. Možda je najbolja ilustracija Isomorphic Labs, tvrtka koja je proizašla iz Google DeepMinda, a vodi je Demis Hassabis, jedan od dobitnika Nobelove nagrade za AlphaFold. Drugim riječima, rad na predviđanju struktura proteina doveo je izravno do osnivanja tvrtke za razvoj lijekova. Već 2024. Isomorphic Labs potpisao je ugovore s Eli Lillyjem i Novartisom čija je moguća ukupna vrijednost bila blizu tri milijarde dolara, a poslije im se pridružio i Johnson & Johnson. Sličnih dogovora danas ima na desetke i većina velikih farmaceutskih tvrtki ima vlastite AI programe ili surađuje sa specijaliziranim tvrtkama. Meni je posebno zanimljivo kako su ti ugovori strukturirani. Kada je Eli Lilly ove godine sklopio suradnju s tvrtkom Insilico Medicine, ukupna moguća vrijednost ugovora navedena je kao 2,75 milijardi dolara. Međutim, odmah je plaćeno 115 milijuna, odnosno nešto više od četiri posto. Sve ostalo ovisi o tome hoće li lijekovi zaista napredovati kroz pretklinički razvoj, klinička ispitivanja i postupak odobravanja.

To dobro pokazuje situaciju. Industrija ulaže ozbiljan novac, ali se istodobno osigurava. Koliko je javno poznato, nijedan lijek koji je od samog početka otkriven pretežito s pomoću AI platforme još nije dobio odobrenje za tržište. Potencijal je velik, ali konačni dokaz još čekamo.“, zaključio je Nenad Ban.

 

Novo poglavlje u liječenju raka

„Nedavno sam čitao knjigu ‘Car svih bolesti’ Siddharthe Mukherjeeja, koja je 2011. dobila Pulitzerovu nagradu, a koju autor naziva biografijom raka. Knjiga prati kako se mijenjalo naše razumijevanje bolesti i kako je svaki novi način liječenja proizašao iz onoga što smo u tom trenutku znali o raku, od kirurgije preko kemoterapije do ciljanih lijekova. Knjiga završava na početku ere ciljanih lijekova. Moderni val imunoterapije došao je kasnije: riječ je o liječenju koje ne napada tumor izravno, nego osposobljava pacijentov vlastiti imunosni sustav da ga prepozna i uništi. A onda je stiglo i nešto što  Mukherjee 2010. još nije mogao predvidjeti, a to je pojava programa AlphaFold“, ispričao nam je Nenad Ban, jedan od najuspješnijih hrvatskih znanstvenika u inozemstvu.

 

Nenad Ban rođen je 1966. godine u Zagrebu gdje je diplomirao biologiju na Prirodoslovno-matematičkom fakultetu. Doktorirao je na Sveučilištu California u Riversideu, a tijekom postdoktorata na Yaleu. Bio je prvi autor tri rada o strukturi ribosoma koji su bili temelj Nobelove nagrade za kemiju 2009. godine. Nenad Ban dobitnik je niza prestižnih nagrada, član je Njemačke akademije znanosti, američke Nacionalne akademije znanosti (NAS), Američke akademije znanosti i umjetnosti (AAAS) te dopisni član HAZU-a.

 

Kako AI pomaže istraživanju raka

„Moja se grupa bavi kontrolom translacije u stanicama raka. Translacija je proces u kojem ribosom, stanična tvornica proteina, čita uputu prepisanu iz gena i prema njoj proizvodi protein. Kada stanica postane tumorska, ne mijenjaju se samo geni već i način na koji stanica koristi njihove upute. Zbog toga se neki proteini proizvode u znatno većim ili manjim količinama nego u zdravoj stanici. Među proteinima koje stanica proizvodi postoje i oni koji reguliraju rad samog ribosoma, dakle proizvodnju drugih proteina. Mi proučavamo dva takva regulatora, DENR i MCTS1,  a u nizu tumora tih regulatora ima više nego u zdravim stanicama. Tu nam AlphaFold izravno pomaže. Može predvidjeti trodimenzionalni oblik tih regulatora i način na koji se povezuju međusobno i s ribosomom.  Ta predviđanja zatim provjeravamo i dopunjujemo biokemijskim i strukturnim eksperimentima“, pojasnio je Ban.

Naglasio je da AI ne zamjenjuje eksperiment, već ga usmjerava.

„Model daje hipotezu, a provjera i dalje ide kroz laboratorij. Razlika je u tome što danas ulazimo u laboratorij s mnogo boljom pretpostavkom nego prije pet godina. Upravo će to u konačnici ubrzati razvoj novih lijekova protiv raka“, rekao je Nenad Ban.

* Tekst je objavljen uz novčanu potporu Agencije za medije iz Programa poticanja novinarske izvrsnosti.